SGLT2抑制剂获益机制：从肾脏说起
然而，其它具有强降糖作用的药物并未表现出类似获益，并且SGLT2 抑制剂在非糖尿病情况下也展示出心肾保护功能，因此，SGLT2 抑制剂的获益不能单纯用降糖解释，其背后的机制值得深入研究。
2021年3月9日，格罗宁根大学的Taha Sen和乔治全球健康研究所的Hiddo J.L. Heerspink在Cell Metabolism 上发表了题为《A kidney perspective on the mechanism of action of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors》的文章，围绕肾脏，总结了目前对于SGLT2抑制剂作用机制的认识，阐述了通过恢复管-球反馈降低肾小球内压力、降低血压、改善血管功能、改善肾小管负荷和低氧、能量代谢、尿酸、交感神经活性、炎症反应、纤维化等作用机制，并讨论了SGLT2抑制剂对非糖尿病患者的获益。
01
管-球反馈
对动物模型和I型糖尿病（T1D）患者的研究表明，在高血糖状态下，近端肾小管葡萄糖和钠离子的重吸收增加，钠离子到球旁器 (近球小体)致密斑的输送减少，进而触发管-球反馈（tubuloglomerular feedback，TGF），TGF激活引起入球小动脉血管舒张，导致肾小球高压。
SGLT2抑制剂能抑制近端肾小管对钠离子重吸收。在T1D小鼠中发现，SGLT2抑制剂引起入球小动脉血管收缩，降低肾小球内压和滤过率。临床上，SGLT2抑制剂治疗第一周后，肾小球滤过率估值显著下降，停用后不久恢复，滤过率下降与长期肾功能维持相关。
这一作用机制首先是在T1D中发现的。该机制是否能解释在II型糖尿病（T2D）患者的心肾获益呢？2020年初，一项用达格列净治疗T2D患者的随机双盲试验证实，达格列净确实导致肾小球滤过率快速下降，同时肾血流和肾血管阻力减少。该现象表明， T2D中滤过率快速下降可能是出球小动脉血管舒张引起的，因此T1D和T2D中SGLT2抑制剂影响GFR机制似乎不完全相同。
SGLT2抑制剂对T1D和T2D患者肾血流动力学的影响不同可能和患者病情有关，包括肾血流动力学状态基础水平的不同，如血管阻力、年龄、糖尿病持续时间和伴随用药，特别是ACE抑制剂/ARBs和胰岛素。
02
血压的影响
高血压是进行性肾功能丧失的重要危险因素，降低血压可以保护肾脏。SGLT2抑制剂能使收缩压和舒张压分别降低约4 mmHg和2 mmHg。与其他降压药相比，SGLT2抑制剂降压效果不依赖于起始血压水平，也独立于其他伴随降压药物的使用。
SGLT2抑制剂降血压的机制包含多种因素，尿钠排泄和渗透性排尿增多及细胞外容积和血浆容量减少可能解释SGLT2抑制剂降血压效果。
近端肾小管中的钠转运在很大程度上是由Na+/H+交换体3（NHE3）介导的。动物研究表明，SGLT2和NHE3之间存在功能联系。在非糖尿病小鼠中，恩格列净抑制SGLT2的同时能抑制NHE3活性，并降低尿液pH值和碳酸氢盐排泄。临床实验表明卡格列净降低了T2D患者尿pH值，部分解释了卡格列净的护肾作用。
虽然一些临床研究显示了SGLT2抑制剂的尿钠/渗透性利尿作用，但是这些研究并没有明确钠摄入量的可能影响。最近一项针对T2D患者的研究则表明，在控制钠摄入的情况下，达格列净能显著降低24小时血压，但是钠排泄量无明显变化，这提示SGLT2抑制剂的降压作用可能与其他因素有关。
非利钠依赖的机制可能包括SGLT2抑制剂对动脉僵硬度、血管阻力、内皮细胞和血压波动的改善作用。另外，糖萼是一种覆盖内皮的胶状结构，在T2D情况下受损。实验和临床研究证明，SGLT2抑制剂可以恢复糖萼的完整性。SGLT2抑制剂对利钠、血浆容量、血压的影响正在进一步研究中。
03
负荷与缺氧
在某些情况下，肾小球内压下降过多，导致肾灌注不良，从而可能通过肾缺血而导致急性肾损伤（AKI）。使用SGLT2抑制剂也可能导致AKI，特别是在循环容量减少的情况下。有临床监测报告表明，SGLT2抑制剂可能增加AKI的风险。但是，大量的临床试验和荟萃分析却显示SGLT2抑制剂可以降低AKI的发生率。
这些受益或许可以通过肾小管负荷减少和缺氧缓解来解释。高血糖状态下，SGLT2表达增加，会增加葡萄糖和钠的再吸收，从而增加ATP依赖的肾小管负荷和氧消耗，从而导致缺氧。SGLT2抑制剂通过减少葡萄糖和钠的再吸收，减少肾小管负荷和氧气消耗，缓解缺氧，这可能解释了为什么SGLT2抑制剂可以降低AKI风险。
04
营养缺乏和生酮
由于持续的糖尿，SGLT2抑制剂会引起机体适应性反应，以对抗葡萄糖损失。这些代偿机制包括内源性葡萄糖生成增加、胰高血糖素增加、胰岛素水平降低等，这些效应刺激生酮和脂水解，升高血液中酮体水平，提供了一种葡萄糖之外的高效能源底物。该机制可能与其他机制协同介导SGLT2抑制剂的肾保护功能。
使用达格列净治疗后，尿液中β-羟基-丁酸浓度显著升高，而且β-羟基-丁酸浓度的升高与T2D和慢性肾病（CKD）患者促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）和红细胞比容的变化相关。此外，酮体水平的增加抑制了NLRP3炎性小体，并减少单核细胞中IL-1β的产生。这些炎症介质可能在肾脏疾病的进展中发挥重要作用。此外，酮体可能通过抑制mTORC1在高营养状态下的过度激活，从而降低近端肾小管上皮细胞和足细胞损伤，改善肾功能。
然而，一些反对论点质疑这种“燃料转换”假说，不认同酮体是“超级燃料”，怀疑β-羟基-丁酸盐的升高究竟是产量增加还是清除减少的结果。此外，有假设认为SGLT2抑制剂可能诱发类似冬眠的“休眠状态”而不是增加燃料供应：SGLT2抑制剂通过下调mTOR，上调AMPK和FGF21，将细胞生命程序从防御切换到休眠，达到保存能量的目的。
需要指出的是，到目前为止大多数研究都是动物模型中进行的，未来的临床机制研究需要在人体中评估这些发现是否与心脏和肾脏有直接的相关性。此类研究应该测量体内酮氧化率和肾脏内源性葡萄糖的产生，并评估其与心脏和肾脏结构和功能的关系。
尽管“燃料转换”是解释SGLT2抑制剂作用的一个很有吸引力的假设，但应该注意的是，酮血症促进肾小球高滤过率，并伴有其他潜在的有害作用。这对生酮作用是否对肾脏有利提出了疑问。生酮可能只是一种细胞生理（基因表达）变化的指示物，这些变化模拟了营养缺乏状态，并激活了一系列的分子和生理变化，最终保护了肾脏。根据这一假设，在抑制SGLT2的情况下，生酮是SIRT1、AMPK和HIF激活的结果。
05
其他保护机制
除了上述机制外，SGLT2抑制剂还有其他作用可能有助于长期肾脏保护。
高尿酸血症与肾脏炎症有关，多种观察性研究证明高血尿酸水平与进行性肾功能衰退之间存在很强的线性关系。SGLT2抑制剂可以降低尿酸。临床试验分析表明，尿酸的降低至少部分解释了SGLT2抑制剂的长期效应。实验研究表明，在非糖尿病小鼠中，位于近端肾小管细胞膜上的尿酸转运体URAT-1是SGLT2抑制剂促排尿酸功能所必须的。最近的一项临床研究表明，将达格列净联合URAT-1抑制剂使用，可以进一步降低尿酸，且不增加临床不良事件发生率，提示这两种药物可以联合使用以达到降尿酸的目的。
SGLT2抑制剂的利尿作用是其降压作用最有可能的机制。然而，抑制剂使用时，心率没有发生代偿性增加，表明交感神经系统（SNS）活性可能减弱，这有助于理解SGLT2抑制剂与其他利尿剂不同的获益效果。
对肥胖小鼠的研究表明，达格列净抑制SGLT2会导致肾内酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素的显著减少（表明SNS神经支配和活动减少）。在神经源性高血压小鼠模型中，用达格列净治疗后酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素减少，并伴随有糖尿、血压和内皮功能的改善。这些数据表明，交感神经抑制可能是SGLT2抑制剂对肾脏和心血管的保护作用的机制。在糖尿病诱导的家兔模型中的研究表明，恩格列净将糖尿病引起的交感神经过度活跃降低到与非糖尿病家兔相似的水平，并抑制肾交感神经压力感受性反射功能。另一种近端肾小管利尿剂乙酰唑胺也有该效果，但胰岛素或培哚普利没有。胰岛素和培哚普利治疗不会抑制SNS活性的现象提示特定的近端肾小管利尿钠作用导致SNS活动的钝化。
此外，SGLT2抑制剂对局部/全身的炎症和纤维化的影响可能有助于其益肾疗效。在糖尿病实验模型中，SGLT2抑制剂可降低与肾病相关的炎症因子。在临床试验中，在T2D患者中观察到SGLT2抑制剂对炎症的类似作用。目前尚不清楚这些影响是直接作用、还是继发于糖尿增多和血糖降低。一项比较卡格列净和格列美脲的研究表明，卡格列净在同样的血糖控制下减少了促炎介质，提示可能涉及直接的抗炎作用。
06
非糖尿病患者的SGLT2抑制剂获益
上述SGLT2抑制剂的作用机制在很大程度上独立于血糖改善，因此很可能也与非糖尿病患者的CKD疗效相关。DAPA-CKD临床试验的最新发现证明了有或没有T2D的CKD患者都表现达格列净获益。此外，EMPEROR- Reduced和DAPA-HF试验证明，在有或没有T2D的心衰和射血分数降低的患者中，SGLT2抑制剂均降低了心衰住院或心血管死亡的风险，并减缓了肾功能下降的进展。这三个临床试验证明，SGLT2抑制剂的获益不仅限于T2D患者。
总结与展望
对有心血管疾病或心血管危险因素的T2D患者、心力衰竭患者和CKD患者进行的大型临床试验清楚表明SGLT2抑制剂具有心血管和肾脏保护作用。提高医生和患者对SGLT2抑制剂获益机制的认识是在临床上更好使用它们的必要条件。
目前有几种理论可能解释SGLT2抑制剂的心肾保护作用。肾小球内压力的降低可能是SGTL2抑制剂发挥作用的最重要机制，SGLT2抑制剂靶向的几个机制通路可能导致肾小球内压和GFR的降低。除了降低肾小球压力外，其他影响如缺氧、代谢、转录因子、炎症的改变也可能参与SGTL2抑制剂发挥作用。
迄今为止，大多数机制证据来自实验细胞或动物研究，因此临床的机制研究是迫切需要的。专门的人体机制研究有利于教育医生和患者在各种临床环境下有效和安全使用这些药物，有利于在临床实践中迅速推进这些药物的使用。
文/阿司匹林 SGSH
责编/Jane
END
原文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00072-3
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